在內飾方面，全新奔馳ML350內飾與老款車型相比，同樣采用了新的設計，中央控制區(qū)域進行了全面調整，功能按鍵進行了更為細致的劃分，空調出風口由之前的圓形調整為現在的長方形，而且周邊區(qū)域大量采用鍍鉻裝飾，以進一步增強豪華感。

除了增加大量鍍鉻裝飾外，全新奔馳ML350還采用了大面積的胡桃木裝飾，從儀表臺區(qū)域一直延伸到兩側門板，如果對實木裝飾不感興趣，廠家還可以提供金屬材質進行代替，另外值得一提的是全新奔馳ML350還配備了多種色調可選的氛圍燈。

全新奔馳ML350中央扶手區(qū)域集成了多路況適應系統(tǒng)、COMAND駕駛室管理系統(tǒng)、底盤高度調節(jié)在內的三個旋鈕，多路況適應系統(tǒng)與底盤高度控制旋鈕在使用完畢后可直接按下，既節(jié)省空間，又可以防止發(fā)生誤操作的可能。

在舒適性方面全新ML350同樣進行了一些改進，后排座椅可前后調節(jié)，最大傾斜角度能夠達到18度，另外，全新奔馳ML350后備箱容積在標準狀態(tài)下為690L，當后排座椅翻折后后備箱容積可擴充至2010L，以便于存放大件物品。